杨宝学 抗菌专业讲座

抗菌药
本系列介绍了合成抗菌药物（喹诺酮类等）和抗生素，重点介绍了抗菌谱、抗菌机制、临床应用和主要不良反应、抗菌机制、特点和重要不良反应。
 
杨宝学
北京大学
2007年5月，他开始担任北京大学医学部基础医学院药理系教授、博士生导师和副主任。兼任吉林大学基础医学院兼职教授；东北师范大学客座教授；美国加利福尼亚大学旧金山医学院客座研究员。
 
化学合成抗菌药物：
1、(氟)喹诺酮类：
研究进展
第一代:萘啶酸(1962-1969)
第二代：吡哌酸(1969-1979)
第三代:诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星(1980-1996)
第四代:格帕沙星，替代沙星(1997-)
作用机制
抑制核酸合成。
细菌合成过程:嘌呤嘧啶-DNA双链-(DNA回旋酶)-负超螺旋DNA-(拓普异构酶IV、细胞分裂-子代DNA
细菌大小为1-2um，DNA总长超过1000um。回旋酶和拓朴异构酶起到扭转和折叠DNA的作用。喹诺酮类药物是阻断回旋酶和拓朴异构酶的作用。
药理作用
第一代:对部分G-菌有效，抗菌谱窄；
第二代：仅用于尿路和肠道感染；
第三代:抗菌谱广；
第四代：抗菌谱广，吸收快，分布广。
抗菌作用
1)对大多数需氧革兰氏阴性菌具有抗菌活性；
2)明显增强了革兰氏阳性需氧菌的作用；
3)对分支杆菌、军团菌、支原体和衣原体也有抗菌作用；
4)提高厌氧菌的抗菌活性。
临床应用
泌尿生殖道感染、肠道感染、呼吸道感染、肌软组织感染等。
不良反应
1）胃肠道：
2)神经系统：
3)变态反应：
4)软骨损伤：
耐药性
由细菌DNA回旋酶基因突变引起；外膜渗透性的变化使药物无法进入细胞；通过主动运输将药物泵出细胞。
体内过程
*口服吸收良好，生物利用率70-95%；
*药物组织渗透性好，分布广泛；
*氧氟沙星和培氟沙星可以进入脑脊液；
*螯合作用易发生在胃肠道，与铝镁等抗酸药物螯合，形成不溶性物质，影响药物的吸收。
*大部分通过肾脏排出。
药物的相互作用
在肝脏中，与P-4、5-磷代谢酶相互抑制，导致茶碱等药物的积累。
注意事项
可引起焦虑、易怒、失眠、头晕、癫痫。孕妇和儿童应谨慎使用，哺乳期妇女应禁止使用。
常用的氟喹诺酮类药物
1、诺氟沙星：主要治疗尿路感染和前列腺炎；
2、环丙沙星：对肠杆菌和革兰式阴性菌最有效；
3、氧氟沙星：前列腺炎、性传播感染、皮肤感染、上呼吸道感染、抗击和杆菌；
4、司帕沙星：抗革兰氏阳性菌作用增强，抗革兰氏阴性菌作用不如环丙沙星；
5、克林沙星：多药耐药菌活性好，厌氧菌活性高，是环丙沙星的16倍。
6、曲伐沙星和莫西沙星：第四代药物，抗革兰氏阳性菌、抗厌氧菌、衣原体、支原体和军团杆菌，对非典型肺炎有效。
2、磺胺类和甲氧苯啶类：
研究进展
早在19世纪就发现了，对细菌有抑制作用，没有杀灭作用，用于细菌轻度感染。
作用机制
抑制细菌的叶酸代谢，从而影响细菌DNA的合成。磺胺类药物与二氢蝶酸合成酶竞争，影响二氢叶酸合成；甲氧啶类药物与二氢叶酸还原酶竞争，影响四氢叶酸合成。复方新诺明是两者的复方药物。
耐药性
细菌通过产生大量的氨基苯甲酸对抗磺胺类和甲氧苯啶类药物来降低其药物性质；细菌还可以通过细胞膜降低这些药物的结合力来影响药物性质。
抗菌作用
这类药物具有广泛的抗菌作用，但对衣原体和支原体无效，还能刺激立克次氏体的生长。
临床应用
主要用于轻度细菌感染和初始感染，多采用复合制剂，可用于急性呼吸道感染和尿路感染。磺胺嘧啶是流行性脑脊髓膜炎的首选。但溶解度低，容易在肾脏中形成晶体。也可外用、局部感染、化脓性感染。
不良反应
过敏反应：结晶、再生障碍性贫血、粒细胞减少。孕妇在怀孕后期服用会导致婴儿黄疸。艾滋病患者服用，不良反应较为明显。
3、硝基呋喃类：硝基呋喃类：
呋喃坦啶和呋喃唑酮，前者在尿道中浓度高，主要治疗泌尿道疾病。后者在肠道中浓度高，可治疗沙门氏菌、大肠杆菌和志贺氏菌引起的痢疾和肠炎，也可治疗霍乱、伤寒和幽门螺杆菌感染的胃炎。周围心肌炎应与维生素B1一起使用。
硝基咪唑类药物代表甲硝唑，对厌氧菌有效，对细菌性或滴虫性阴道炎有作用，对幽门螺杆菌有抵抗作用。
 

抗生素：二、抗生素：

1、概念：具有抑制或杀灭其他微生物作用的化学物质，由微生物生物合成。
2、分类：
β-内酰胺、大环内酯、林可霉素、多肽、氨基糖苷、四环素、氯霉素等抗生素
3、β-内酰胺类抗生素：
作用机理
抑制细菌细胞壁的合成。G+细胞壁厚，G-细胞壁薄，但有外膜。肽聚糖是细胞壁的基本组成部分，β-内酰胺和转肽酶（PPP）竞争，抑制肽聚糖的产生，诱导G+产生溶解酶和自溶。细菌产生一些酸和镁，使细菌产生酸和镁β-内酰胺结构受损，产生耐药性。
发现青霉素
是抗生素生产的里程碑：
1928年，弗莱明发现了青霉素；
1940年，Chain和Florey提纯青霉素进行抗菌；
三人在1945年获得诺贝尔奖；
青霉素半合成于20世纪50年代末。
青霉素抗菌谱狭窄，只对G+有效。半合成后，抗菌谱变宽，耐药性增强。
天然青霉素
*抗G+球菌:链球菌、肠球菌、葡萄球菌；
*抗G-球菌：奈瑟色菌、脑膜炎双球菌β-G-厌氧球菌由内酰胺酶产生
*螺旋体
水溶性好，但结构不稳定，溶水后或口服后效率迅速下降。主动运输肾小管排出体外。
 

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